吸煙對健康的危害可不止一點(diǎn)。在全球范圍內(nèi)，吸煙每年造成超過2億傷殘調(diào)整生命年和700萬人死亡。

想戒煙，除了靠意志力強(qiáng)忍、口香糖轉(zhuǎn)移注意力等方法外，也有相應(yīng)的戒煙藥物。但是，目前可用的一線戒煙藥物（比如伐尼克蘭和安非他酮）已經(jīng)是“服役”二十多年的老前輩了，比人類基因組計(jì)劃完成和基因組革命開始還早。

在基因組計(jì)劃的大力加持下，利用自然發(fā)生的遺傳突變進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的方法取得了成功，大規(guī)模的罕見突變關(guān)聯(lián)研究推進(jìn)了藥物的研發(fā)和使用。而吸煙，也無法避開遺傳學(xué)的強(qiáng)烈影響?；陔p胞胎研究估計(jì)，開始吸煙的遺傳性約為45%，尼古丁依賴的遺傳性約為75%。

全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）識(shí)別了吸煙相關(guān)的基因組區(qū)域，但是迄今只有極少數(shù)的罕見突變被發(fā)現(xiàn)。

近日，美國紐約州塔里敦再生元遺傳學(xué)中心的研究人員對749459名具有吸煙表型的個(gè)體進(jìn)行了全外顯子組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)了吸煙相關(guān)基因CHRNB2。CNRNB2錯(cuò)義突變或預(yù)測功能喪失突變與重度吸煙風(fēng)險(xiǎn)降低35%有關(guān)。

研究發(fā)表在《自然·遺傳學(xué)》上。

罕見突變關(guān)聯(lián)通常有助于查明致病基因、指出作用機(jī)制、指導(dǎo)后續(xù)實(shí)驗(yàn)，并提供靶向基因或其產(chǎn)物的治療效果和安全性預(yù)測。即使對于已知的藥物靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)人類基因證據(jù)也可以提高我們對藥物機(jī)制的理解，有助于開發(fā)新的治療方法。

為了發(fā)現(xiàn)新的吸煙相關(guān)靶點(diǎn)，研究人員開展了一項(xiàng)涉及749459人的大規(guī)模全外顯子組關(guān)聯(lián)研究（ExWAS）。納入分析的吸煙表型主要為6種，曾經(jīng)吸煙、重度吸煙、戒煙、尼古丁依賴、每天吸煙（一支）和開始吸煙年齡。主要關(guān)注兩種功能類別的基因突變，錯(cuò)義突變和預(yù)測功能喪失突變（pLOF，包括插入、缺失等）。

研究設(shè)計(jì)

總計(jì)對6種吸煙表型進(jìn)行了8417987次關(guān)聯(lián)測試，發(fā)現(xiàn)ASXL1、DNMT3A和CHRNB2三個(gè)基因與吸煙表型存在顯著關(guān)聯(lián)。這些關(guān)聯(lián)不受人群分層的影響，并且在不同人群和祖源分析中得到了驗(yàn)證。

其中，CHRNB2基因與重度吸煙有關(guān)。CHRNB2基因中的有害錯(cuò)義突變和pLOF對吸煙成癮具有保護(hù)作用，并且這種保護(hù)性關(guān)聯(lián)在與吸煙相關(guān)的健康表型中也有可能存在，比如肺氣腫和慢性阻塞性肺病。研究人員還在芬蘭人群中進(jìn)行了獨(dú)立驗(yàn)證，表明CHRNB2基因突變與吸煙和吸煙相關(guān)表型的保護(hù)性關(guān)聯(lián)是顯著的。

與吸煙表型相關(guān)的基因突變

將常見突變與罕見突變的關(guān)聯(lián)結(jié)果進(jìn)行綜合分析，可以更好地理解基因與疾病之間的關(guān)系。研究人員搜索了CHRNB2基因附近的常見突變，發(fā)現(xiàn)有些常見突變也有可能對吸煙成癮起到保護(hù)作用。

ASXL1和DNMT3A基因與大多數(shù)吸煙表型顯著相關(guān)，并且這些關(guān)聯(lián)與克隆性造血有關(guān)?？寺⌒栽煅菤q年齡增長而積累的體細(xì)胞突變，這表明吸煙可能對這些突變提供了克隆優(yōu)勢。

吸煙PGS的累加效應(yīng)

研究人員還討論了常見突變和罕見突變在吸煙行為中的累加效應(yīng)。以吸煙多基因得分（PGS）來表示一個(gè)人重度吸煙的風(fēng)險(xiǎn)，PGS得分越高越有可能是重度吸煙者。分析結(jié)果顯示，無論個(gè)體是否攜帶CHRNB2罕見突變，重度吸煙者的患病率都隨著PGS得分增加而增加；但是CHRNB2基因的罕見突變對吸煙行為具有保護(hù)作用，罕見突變攜帶者的重度吸煙幾率低于非攜帶者（OR=0.65）。

迄今為止，我們對吸煙相關(guān)罕見突變的影響依然所知甚少。這項(xiàng)大規(guī)模罕見突變研究大大提高了我們對吸煙表型多基因結(jié)構(gòu)的理解，有利于未來吸煙成癮治療的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：

[1]Rajagopal V M, Watanabe K, Mbatchou J, et al. Rare coding variants in CHRNB2 reduce the likelihood of smoking[J]. Nature Genetics, 2023: 1-11.