據(jù)深圳咨源科技報道，美國東部時間2021年6月11日下午1點（即北京時間6月12日凌晨1點），美國FDA下屬煙草制品管理中心CTP的科學(xué)性審查辦公室Office of Science召開了針對2020年9月9日前遞交的PMTA申請以及科學(xué)性審查相關(guān)內(nèi)容的線上會議。會議由科學(xué)性審查辦公室主任MatthewR. Holman博士主持，主要關(guān)注申請錄入過程、審查進度、審查資源的分配、以及受眾互動問題的解答。

我們咨源科技第一時間參加這個網(wǎng)絡(luò)會議，并整理了主要核心內(nèi)容，僅供行業(yè)內(nèi)人員參考。此文章非會議完整內(nèi)容，如有偏差，歡迎指正。

在此會議幻燈片展示內(nèi)容部分，Matthew R. Holman博士從PMTA受理數(shù)量與主控文件（TPMF）、審查過程以及如何保證審查的公平性等內(nèi)容講述了當(dāng)前CTP對PMTA受理的進展。

PMTA受理數(shù)量與主控文件（TPMF）

截止2020年9月9日，CTP成功接收超過六百五十萬份煙草產(chǎn)品的市場申請。Tobacco Product Master Files (TPMF)的使用極大的減輕了申請者的負擔(dān)，目前提交的TPMF數(shù)量相較以前有十倍的增長，達到100份，其中：

*一半來自于產(chǎn)品供應(yīng)商到成品制造商；

*三分之一來自于煙草產(chǎn)品制造商；

*百分之十來自于檢測實驗室；

*另外一小部分來自于咨詢公司。

*審查過程以及如何保證審查的公平性

1. 公布產(chǎn)品名錄 – 比如加熱不燃燒產(chǎn)品是有區(qū)別于電子煙產(chǎn)品的范圍；

2. 傳統(tǒng)意義上的“先遞交 – 先審核”制度只有在審查容量允許的前提下才能保證進度無延遲：

*鑒于2021年9月9日的一年截止日期，“先遞交 – 先審核”的制度會有延遲。CTP進而對所有申請產(chǎn)品先進行一輪篩選，根據(jù)對群體健康影響程度的高低選擇審核的優(yōu)先級；

*進行兩輪隨機排序，首先根據(jù)制造商進行一輪隨機排序，然后再根據(jù)產(chǎn)品類型進行一輪隨機排序；

*分別在2020年4月和8月進行兩輪產(chǎn)品篩選，8月之前遞交申請的制造商有機會獲得優(yōu)先審核的機會。

3. 無法在今年9月9日完成所有申請產(chǎn)品的審核：

*申請數(shù)量過于龐大；

*產(chǎn)品的創(chuàng)新性及特異性，以及政策/科學(xué)爭論；

*FDA有限的資源；

*審核過程中要保證嚴格的一致性需要大量時間投入。

4. 審核過程中的一些細節(jié)信息：

■一共有來自100家公司的6800款產(chǎn)品：

■ 其中一家公司在一個申請中遞交了四百多萬個產(chǎn)品；

■ 有的申請中包含了兩百萬份文件；

*階段一：接收（acceptance）標(biāo)準(zhǔn)：

■?申請是否符合法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)；

■?基本信息是否完整無缺失：產(chǎn)品信息（名稱、類別、亞類別、包裝形式、數(shù)量、口味等等）、申請文件格式符合FDA要求、環(huán)評信息無缺失；

■?截止到4月份一共接受了三十七萬五千份產(chǎn)品的申請。

■?回溯接受的過程，CTP需要做出相應(yīng)的調(diào)整，比如按照財年而非每個月來統(tǒng)計數(shù)據(jù)。

*階段二：通知或歸檔（notification or filing）：

■?不符標(biāo)準(zhǔn)舉例：商標(biāo)缺失、產(chǎn)品產(chǎn)生過程描述缺失、地址缺失、環(huán)評信息不足等。

*階段三：審查（Review）：

■?缺陷信(deficiency letter)發(fā)出則審查過程暫停；

■?在給出市場準(zhǔn)入許可前確保產(chǎn)品符合相關(guān)環(huán)境法案 – Environmental Impact Statements (EIS)或是Finding of No Significant Impact (FONSI)；

■?產(chǎn)品準(zhǔn)入許可中會描述有關(guān)上市后監(jiān)管的相關(guān)要求；

■?如果決定不發(fā)放產(chǎn)品準(zhǔn)入許可，FDA會闡述相關(guān)產(chǎn)品缺陷以及為什么不予上市的原因；

■?針對缺陷信的回復(fù)不代表一定能獲得產(chǎn)品上市許可，也不代表FDA對產(chǎn)品相關(guān)的顧慮會減少。

*截至目前還沒有電子煙產(chǎn)品獲得上市許可（marketing orders）。

*已審核了上千份申請。

5. 目前的產(chǎn)品列表信息并不全面。

會議問答環(huán)節(jié)

Q：如果FDA在今年9月份還未開始審核申請，該申請是否可以獲得延時處理？

A：會盡最大可能審核，但仍會根據(jù)不同情況 case-by-case決定處理方式。

Q：FDA是否會根據(jù)產(chǎn)品的市場占有率來優(yōu)先審核相應(yīng)產(chǎn)品？

A：FDA決定會優(yōu)先審核市場占有率高的產(chǎn)品，因為市場占有率代表對群體健康的影響程度會更高。同時FDA在審查數(shù)據(jù)時會關(guān)注市場銷售信息。

Q：如果到2021年9月還沒有ENDS電子煙被授權(quán)怎么辦?

A：鑒于規(guī)模龐大的申請數(shù)量，FDA很難在這個時間點審核完所有的PMTA申請，同時也盡全力和配置人力資源去審核這些申請。

Q：針對重要的補充遞交內(nèi)容比如額外開展的新臨床試驗、數(shù)據(jù)的重新分析、之前未提交的生產(chǎn)數(shù)據(jù)等等，怎么辦？

A：FDA會重置審核時間，重新開始180天的審核時間周期。

Q：如何保持評審者之間，審評的一致性？

A：回答要點如下

1、FDA會擴充審核團隊。

2、我們前期準(zhǔn)備工作之一，就有項重要內(nèi)容是保證審閱數(shù)據(jù)，決定流程的一致性。

3、同時配置了匹配審核人員的電腦數(shù)據(jù)，IT信息化和數(shù)據(jù)庫的一致性信息通道。

4、聚焦在審核人員所用的特定途徑和工具/培訓(xùn)。

5、定期舉行內(nèi)部會議，讓他們互相分享在審核工作過程的信息和知識

Q：FDA如何看待煙油口味的問題？

A：針對煙油口味對年輕人的影響，FDA一直都顧慮。CTP認為煙油的口味對年輕人開始使用尼古丁產(chǎn)品有影響。

Q：申請者如何得知自己的申請進度到哪一步了？

A：FDA會保持與申請者的溝通，及時告知申請所處的階段。

Q：在2021年9月9日截止日期到來之前，FDA對于一些新PMTA申請是如何排優(yōu)先級的？

A：回答要點如下

1、2021年9月9日之前，FDA當(dāng)前工作的關(guān)注點是專注于對PMTA申請的審核，努力與盡快完成對于這些申請的審核是一件非常重要的事情。

2、另外會設(shè)立一些特別小組去應(yīng)對：a)?與法院進行陳述，在2021年9月9日截止日期去平衡評審全部申請所需要的需求。b)?對于一些PMTA申請的產(chǎn)品有利于青少年使用煙草制品趨勢緩和下來的，FDA將優(yōu)先審核。

Q：FDA表示搭橋邏輯的使用可能是合理的，但是目前沒有例子可以參考？

A：回答要點如下

1、最優(yōu)最差兩種極端條件的測試可能合理，但是需要有相應(yīng)的準(zhǔn)則；

2、最低和最高尼古丁濃度的搭橋需要考慮到其它影響因素比如PG：VG的比例、尼古丁形式、包裝材料等等都有可能影響到測試內(nèi)容；

3、最低和最高尼古丁濃度的搭橋需要考慮到其它影響因素比如PG：VG的比例、尼古丁形式、包裝材料等等都有可能影響到測試內(nèi)容；

4、霧化芯溫度等需要進行不同設(shè)置條件的測試（功率、電壓），同時需要提供相應(yīng)測試參數(shù)的邏輯解釋；

5、搭橋是值得嘗試的，但是需要在所提供的的信息中全面理解所有可能的影響因素。

Q：如果已經(jīng)提交的PMTA申請的內(nèi)容有一些缺失，怎么辦？

A：FDA為提升審核效率，只會反饋給申請者1份缺陷信。但是環(huán)境相關(guān)的顧慮問詢可能會持續(xù)的發(fā)出。

Q：如果已經(jīng)提交的PMTA申請的內(nèi)容，沒有做實驗測試方面的內(nèi)容，會收到缺陷信嗎？

A：回答要點如下

1、如果有嚴重缺陷或缺失產(chǎn)品特性，FDA會直接發(fā)出拒絕信，而非缺陷信?。

2、如果PMTA申請可以進入科學(xué)審查，然后尋找實驗測試出的結(jié)果，這些結(jié)果可能包含和產(chǎn)生有害及潛在有害物質(zhì)（HPHCs），FDA期望每個產(chǎn)品都有做實驗測試。

3、如果沒有實驗測試，FDA發(fā)出缺陷信要求補充有害及潛在有害物質(zhì)（HPHCs）的數(shù)據(jù)。

Q：如果FDA對缺陷信的回復(fù)有疑問會導(dǎo)致最終不許可上市嗎？

A：如果有額外的問題，在必要的情況下FDA會與申請者溝通。

Q：針對2020年9月9日之后遞交的PMTA申請，FDA針對這些申請的審核過程有什么說法嗎？如只給1份缺陷信，還是可以給更多？

A：FDA還沒有明確的針對審核過程的說法。FDA當(dāng)前工作是聚焦于會持續(xù)審核積壓的PMTA申請到2021年9月9日截止日期。FDA也會在2021年9月9日合規(guī)期結(jié)束后會進行重新評估，但目前尚無定論。

Q：FDA會拒絕針對高尼古丁濃度產(chǎn)品的PMTA申請嗎？

A：FDA針對高尼古丁濃度產(chǎn)品沒有標(biāo)準(zhǔn)文件或法規(guī)的說明，會根據(jù)不同申請采取相應(yīng)case-by-case個案措施。

Q：如果因為一些實驗時間維度比較長，不能在90天內(nèi)遞交補充材料會如何？

A：回答要點如下

1、FDA期望申請者持續(xù)實驗測試然后補充數(shù)據(jù)結(jié)果。

2、如果90天內(nèi)不能提交完整的補充測試結(jié)果，申請需要提交已有的數(shù)據(jù)和測試的時間表。

3、如果1年之后（即指2021年9月9日）還有數(shù)據(jù)缺失，則申請可能會被拒絕。

Q：有害及潛在有毒有害物質(zhì)（HPHCs）的實驗檢測是否可以在美國之外的國家開展？

A：所有實驗生成的數(shù)據(jù)都必須是通過合格的驗證過的方法獲得。（言外之意是說，只要是合規(guī)合格的方法和有效的實驗室資質(zhì)，FDA可以接受在美國以外的實驗室開展）

Q：如果沒有長時期測試的數(shù)據(jù)會收到缺陷信嗎？

A：回答要點如下

1、有極大可能會收到缺陷信；

2、審核的宗旨是識別必要的數(shù)據(jù)信息來完成審核并給出最終的上市許可，所以有任何的信息缺失都會在缺陷信中體現(xiàn)出來；

3、這類信息可以是公開發(fā)表過的數(shù)據(jù)；

4、如果遞交材料中包含了公開發(fā)表的數(shù)據(jù)但沒有相應(yīng)的鏈接也會收到缺陷信。

Q：什么樣的穩(wěn)定性測試是必須的？器具需要在實驗時間點的后段進行測試嗎？煙油和煙氣都需要測試嗎？

A：回答要點如下

1、測試時間節(jié)點和時間節(jié)點的數(shù)量選擇全由申請者自我決定；

2、需要考慮到產(chǎn)品的保質(zhì)期；

3、需要考慮到產(chǎn)品的故障類型及失效模式；

4、需要考察煙油中微生物的滋生情況；

5、需要展示穩(wěn)定性結(jié)果的趨勢；

6、如果沒有完成實驗，需要包含額外的信息并以補充材料的形式遞交；

7、針對老化煙油的煙氣測試需要結(jié)合產(chǎn)品的故障類型或失效模式考慮，如果煙油成分在老化過程中會有預(yù)期的降解，則需要進行煙氣的測試?？傊槍Σ煌a(chǎn)品類型考慮實驗的設(shè)計。

Q：為什么不直接拒絕不合規(guī)的PMTA申請？

A：a) 接收階段（Acceptance）的步驟是基于司法權(quán)公正，PMTA具體內(nèi)容查看要到查看主控文件（TPMF）的時候才知道。b) PMTA申請內(nèi)容有缺失也是RTF（ Refusal To File：即意為拒絕申請進入File存檔階段）的基本組成部分。

Q：是否有針對開放式電子煙產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)煙油？

A：回答要點如下

1、FDA很希望能看到相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的出臺（比如ISO或是CORESTA）；

2、目前沒有案例，FDA建議申請者是否能提出自我對于合理標(biāo)準(zhǔn)煙油的看法；

3、如果FDA不同意申請者的闡述，會需要申請者提供更多的信息。但最終歸結(jié)到申請者提供自我覺得需要提供的信息。

Q：為什么產(chǎn)品一些小部分的小修小改，都被會當(dāng)成新產(chǎn)品來看待？

A：回答要點如下

1、針對產(chǎn)品的任何修改都會以新產(chǎn)品的形式來對待，而且必須要通過三種申請程序中的任何一種（PMTA、SE、SE Req）進行；

2、如果原有產(chǎn)品通過了PMTA，則只需要在授權(quán)之后提交一個補充版本的PMTA就行；

3、保持與所分配的監(jiān)管員的溝通，如果產(chǎn)品的修改不大則可能考慮做SE Req豁免路徑。

Q：新的PMTA規(guī)則為什么沒有發(fā)布，2021年年初的時候，不是提交給上級部門了嗎，但又撤回了？

A：FDA當(dāng)前正和新的行政部門緊密工作，以準(zhǔn)備發(fā)布新版本，目前時間未知。