眾所周知，無論一手煙，還是二手煙，吸煙都會對呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響。在新冠疫情時代，吸煙還會增加患新冠肺炎的風(fēng)險。即便如此，“吸煙有害健康”這句話的威力也僅停留在煙盒上。煙民的隊伍只增不減。

此前，《柳葉刀》發(fā)表的一份報告稱，自1990年以來，全球煙民人數(shù)增加了1.5億，達到11億的歷史最高水平，而這一增長帶來的代價也是巨大的，僅2019年一年，就有近800萬人因吸煙導(dǎo)致死亡。

同樣，《柳葉刀》發(fā)表的另一項研究指出，飲酒不能帶來任何健康益處，適量飲酒有益的說法根本就不存在。而酗酒已成為全世界范圍內(nèi)導(dǎo)致中青年男性死亡的頭號“兇手”。

但這些科學(xué)研究并沒有能喚醒吸煙及喝酒者，試圖控制吸煙與嗜酒以降低死亡率的努力以失敗告終。

已有充分的證據(jù)表明，長期的物質(zhì)使用障礙（包括吸煙和酗酒）與許多常見的疾病和狀況有關(guān)，如肺癌、肝病和精神類疾病。然而卻很少有可用的治療策略，這主要是由于科學(xué)家們對相關(guān)生物機制的理解仍存在差距。

近日，北卡羅來納大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團隊在 Molecular Psychiatry 期刊發(fā)表了題為：Chromatin architecture in addiction circuitry identifies risk genes and potential biological mechanisms underlying cigarette smoking and alcohol use traits 的研究論文。

該研究確定了與吸煙和酗酒性狀有關(guān)的基因，這些基因在某些類型的神經(jīng)元中高度表達，并觸發(fā)其他細胞在大腦中傳遞化學(xué)信號。此外，該研究通過將遺傳風(fēng)險因素與其靶基因聯(lián)系起來，有助于完善吸煙、酒精使用和一般成癮表型的神經(jīng)生物學(xué)假設(shè)。

在此前一項關(guān)于雙胞胎的研究中，該團隊發(fā)現(xiàn)，除了家庭問題或個人創(chuàng)傷等環(huán)境因素外，遺傳因素可能解釋了為什么有些人會濫用藥物。

通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），研究人員已成功確定與吸煙和酗酒性狀相關(guān)的遺傳變異。然而，絕大多數(shù)風(fēng)險變異存在于基因組的非編碼區(qū)域。這意味著，這些區(qū)域的基因不會將它們的遺傳信息直接翻譯成具有已知生物學(xué)功能的蛋白質(zhì)。因此，在非編碼區(qū)域?qū)嶋H上發(fā)生了什么仍然是未知的。

2020年3月，該團隊在 Nature Neuroscience 上發(fā)表的一項研究中開發(fā)一種名為Hi-C耦合-基因組數(shù)據(jù)注釋和功能分析（H-MAGMA）的方法，該方法可以通過整合腦細胞染色質(zhì)的相互作用圖譜來改善對大腦疾病風(fēng)險基因的預(yù)測。該團隊將 H-MAGMA 應(yīng)用于5種精神疾病和4種神經(jīng)退行性疾病，以探索與每種疾病有關(guān)的生物學(xué)途徑。

在這項新研究中，該團隊將 H-MAGMA 擴展到了吸煙和酗酒性狀的 GWAS ，并確定其假定的靶基因以進一步表征。他們發(fā)現(xiàn)，吸煙和酗酒性狀可能影響導(dǎo)致成癮的神經(jīng)回路，包括前額皮層、伏隔核、杏仁核和中腦（MB）多巴胺能神經(jīng)元（DN），如腹側(cè)被蓋區(qū)和黑質(zhì)。

研究人員認為，大腦獎勵回路中染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的表征對于理解與物質(zhì)使用相關(guān)的基因調(diào)控機制至關(guān)重要。

由于神經(jīng)元是物質(zhì)使用行為的主要驅(qū)動因素，他們分析了背外側(cè)前額葉皮層（PFC）中與物質(zhì)使用障礙有關(guān)的多巴胺能神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)元（CN）的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，然后將 H-MAGMA 應(yīng)用于 GWAS 對尼古丁依賴、每天吸煙、酒精使用障礙和酗酒相關(guān)的匯總統(tǒng)計數(shù)據(jù)，以識別與每個性狀相關(guān)的風(fēng)險基因，并將確定的風(fēng)險基因映射到與吸煙和酗酒性狀相關(guān)的關(guān)鍵途徑，包括藥物代謝過程和神經(jīng)元凋亡。

研究人員發(fā)現(xiàn)，風(fēng)險基因在大腦皮層谷氨酸能、中腦多巴胺能、GABA能和5-羥色胺能神經(jīng)元中高度表達。這表明它們是理解遺傳風(fēng)險因素影響吸煙和酗酒機制的相關(guān)細胞類型。

最后，研究人員確定了吸煙和酗酒性狀之間的多效性基因，并假設(shè)它們揭示了物質(zhì)使用成癮的不可知且共同的神經(jīng)生物學(xué)機制。多巴胺能神經(jīng)元中多效性基因的數(shù)量約為皮質(zhì)神經(jīng)元的26倍，因此，多巴胺能通路在介導(dǎo)一般成癮表型中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

他們還發(fā)現(xiàn)，與吸煙有關(guān)的基因與疼痛感和對食物的反應(yīng)以及其他藥物（如可卡因）的濫用有關(guān)。與酒精使用相關(guān)的基因與壓力和學(xué)習(xí)以及其他藥物（如嗎啡）的濫用有關(guān)。

鑒于目前缺乏對藥物使用障礙（SUD）的治療選擇，研究人員還使用了 EnrichR 藥物特征和藥物矩陣數(shù)據(jù)庫。這是一種綜合基因分析工具，可以根據(jù)遺傳證據(jù)識別潛在的 SUD 候選藥物。他們確定了幾種明顯富集吸煙和酗酒性狀的候選藥物，包括情緒穩(wěn)定劑和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，如氟西汀、西酞普蘭和丙咪嗪等，這與這些藥物對一些被診斷為尼古丁或酒精依賴患者的潛在治療效果一致。

該研究指出，成癮相關(guān)的風(fēng)險基因與其他類型精神疾病相關(guān)的分子途徑存在一定程度的融合。這些發(fā)現(xiàn)表明，有充分的流行病學(xué)和遺傳學(xué)證據(jù)支持精神疾病和藥物使用之間的共病性。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41380-022-01558-y

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)01169-7

https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)31310-2

https://www.nature.com/articles/s41593-020-0603-0