美國電子煙品牌JuulLabs,Inc.(JUUL)發(fā)布了其對美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的營銷拒絕令(MDO)的行政上訴，其中解釋了該公司基于科學(xué)和證據(jù)的立場，即MDO實質(zhì)上是并且在程序上存在缺陷。該上訴被稱為10.75上訴，目前正在由FDA審查。

FDA在其針對MDO的新聞稿中表示，JUUL的上市前煙草產(chǎn)品申請（PMTA）缺乏關(guān)于產(chǎn)品毒理學(xué)特征的足夠證據(jù)，并且一些研究結(jié)果由于數(shù)據(jù)不足和相互矛盾而引起了擔(dān)憂。

如上訴所述，JUUL認為MDO中的每一個缺陷都是基于對數(shù)據(jù)的不正確和不完整的評估，當(dāng)數(shù)據(jù)在PMTA中得到適當(dāng)評估時，FDA可以正確評估JUUL產(chǎn)品的毒理學(xué)特征和相對于包括可燃香煙在內(nèi)的其他煙草產(chǎn)品。

上訴還表明，所有感知到的限制都可以通過FDA對先前申請所遵循的通常的迭代過程進行澄清來解決。

通過其10.75上訴，JUUL要求撤銷MDO并將其PMTA重新置于實質(zhì)性審查，以便FDA能夠完成全面和公平的審查，以確定JUUL系統(tǒng)是否適合保護公眾健康。

Juul相信，一旦FDA根據(jù)法律要求對申請中提出的所有科學(xué)和證據(jù)進行全面審查，不受政治干預(yù)，Juul就應(yīng)該獲得我們產(chǎn)品的上市許可。

以下是MDO的四個缺陷和JUUL的回應(yīng)的摘要，以及JUUL的完整10.75上訴、MDO和FDA的技術(shù)項目負責(zé)人備忘錄的鏈接，該備忘錄為其決定提供了額外的分析。

來自JUUL10.75上訴的執(zhí)行摘要：MDO錯誤且不完整地得出結(jié)論，基于有限且狹隘的毒理學(xué)審查，[煙草制品科學(xué)辦公室中心]無法確定JUUL系統(tǒng)的營銷是APPH。對于每一個被指控的缺陷，MDO都犯了錯誤，忽略了關(guān)鍵信息，錯誤地分析了它確實考慮過的信息，并且與類似情況的申請人相比，不公平地將PMTA置于新的和不同的標(biāo)準(zhǔn)。所謂的缺陷（如果有的話）是需要額外參與和審查的限制，并且可以與PMTA中已經(jīng)提供的信息相一致。營銷決策遠非證明否認的正當(dāng)性。

作為背景，JUUL于2020年7月向FDA提交了其目前銷售的產(chǎn)品和具有年齡驗證技術(shù)的新設(shè)備的PMTA。

PMTA包括來自110多項科學(xué)研究的超過125,000頁的數(shù)據(jù)、信息和分析，涉及非臨床（75多項研究）、臨床（14項研究）和行為（21項研究）研究計劃，以支持JUUL產(chǎn)品的營銷。JUUL還評估了其產(chǎn)品與可燃香煙、FDA授權(quán)的加熱煙草產(chǎn)品(IQOS)和其他銷售的蒸汽產(chǎn)品的相關(guān)性。

盡管有這些科學(xué)和證據(jù)，2022年6月23日，FDA還是為JUUL的PMTA發(fā)布了MDO。7月5日，FDA保留了MDO，并自行宣布將在確定“該申請存在需要額外審查的獨特科學(xué)問題”后審查該決定。

另外，在7月29日，JUUL提交了自己的10.75上訴，并提出了需要撤銷MDO的兩個基本點：它在實質(zhì)性和程序上存在缺陷。

MDO存在實質(zhì)性缺陷。

MDO中的結(jié)論和支持性調(diào)查結(jié)果與JUUL的PMTA中提供的信息、數(shù)據(jù)和分析不一致。每個缺陷都源于對數(shù)據(jù)的不正確或不完整的評估。

缺陷1：MDO聲稱JUUL在模擬電子煙油研究中確定了某些具有潛在毒理學(xué)問題的可浸出成分，但沒有評估這些成分的主流氣溶膠產(chǎn)量以確定用戶是否以及在何種水平上可能接觸。

回應(yīng)：缺陷的前提是發(fā)現(xiàn)忽略了關(guān)鍵和決定性數(shù)據(jù)。通過對JUUL系統(tǒng)氣溶膠的非靶向分析，PMTA顯示氣溶膠中未檢測到可浸出物，因此不會暴露給用戶。有關(guān)10.75上訴中提供的數(shù)據(jù)和分析，請參見第30-48頁。

缺陷2和3：MDO聲稱JUUL沒有提供可靠和有效的數(shù)據(jù)來評估JUUL產(chǎn)品的遺傳毒性潛力，以及與可燃香煙和其他蒸汽產(chǎn)品相比。

回應(yīng)：這些缺陷是以不完整和不充分的評估為前提的。MDO側(cè)重于選定的體外和體內(nèi)研究中有限的方法學(xué)差異，JUUL確實從中提供了充分和可靠的信息，以告知JUUL產(chǎn)品的遺傳毒性潛力。

至關(guān)重要的是，MDO沒有考慮額外的科學(xué)和證據(jù)，其中來自體外研究的潛在遺傳毒性信號由后續(xù)研究進一步評估，并納入整個產(chǎn)品風(fēng)險評估，以表征潛在暴露和相關(guān)健康風(fēng)險。JUUL系統(tǒng)。有關(guān)10.75上訴中提供的數(shù)據(jù)和分析，請參閱第48-70頁。

缺陷4：MDO聲稱JUUL提供的數(shù)據(jù)顯示其5.0%薄荷醇產(chǎn)品具有潛在致突變性。

回應(yīng)：缺陷的前提是任意偏離研究方案和經(jīng)合組織指南以及測試標(biāo)準(zhǔn)的錯誤應(yīng)用。正確應(yīng)用研究方案、經(jīng)合組織指南和測試標(biāo)準(zhǔn)，體外測定證實該產(chǎn)品不會引起誘變反應(yīng)。相反，FDA在得出結(jié)論時使用了錯誤的控制數(shù)據(jù)并錯誤地應(yīng)用了測試標(biāo)準(zhǔn)。有關(guān)10.75上訴中提供的數(shù)據(jù)和分析，請參見第71-83頁。

簡而言之，MDO是基于所謂的缺陷，即未能考慮數(shù)據(jù)、未充分考慮數(shù)據(jù)、曲解數(shù)據(jù)以及錯誤應(yīng)用數(shù)據(jù)。

MDO在程序上存在缺陷。

在巨大政治壓力的背景下，營銷決策對數(shù)據(jù)應(yīng)用了新的不同標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)似乎是為JUUL的PMTA創(chuàng)建的，并且僅適用于JUUL的PMTA。MDO與毒理學(xué)相關(guān)的有限而狹隘的方法不符合《家庭吸煙預(yù)防和煙草控制法》第910條對PMTA進行全面和整體審查的要求，也背離了FDA的先例和既定的科學(xué)原則。

缺乏迭代審查：在其PMTA近兩年的審查期間，JUUL僅收到了一項要求提供額外信息的實質(zhì)性請求，該請求通過提供額外信息、數(shù)據(jù)和分析來支持FDA在2021年6月的審查。從2021年6月開始在2022年6月的MDO之前，FDA沒有提出任何其他問題或以其他方式與JUUL進行實質(zhì)性接觸。

這種有限的參與與FDA通常的迭代過程形成了直接對比，該過程定義了對產(chǎn)品申請的全面和完整的審查，以及它如何具體管理其他PMTA，特別是那些它已授權(quán)的PMTA。對于其他PMTA：

菲利普莫里斯國際的IQOS有2次會議、4次信息請求和12次修正；

JTI的Logic vapor產(chǎn)品有4個信息請求和10個修改；

瑞典火柴的通用鼻煙產(chǎn)品有3次會議、2次信息請求和11次修改；

22世紀(jì)的月光極低尼古丁香煙有6次會議和14次修訂。

MDO確定的所有感知限制都可以通過FDA先前為之前的PMTA開發(fā)和遵循的迭代過程進行澄清來解決，這對于確保其產(chǎn)品特定決策服務(wù)于其公共衛(wèi)生目標(biāo)是必要的。

不同的標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)法律，FDA必須對PMTA中的全部證據(jù)進行全面和全面的審查，以確定產(chǎn)品的營銷是否適合保護公眾健康——權(quán)衡對成年吸煙者的益處與對非使用者的風(fēng)險包括那些未成年人。FDA對其已授權(quán)的其他PMTA也這樣做了，包括那些引起毒理學(xué)問題的PMTA。

對于IQOS，FDA發(fā)現(xiàn)一些化學(xué)物質(zhì)具有遺傳毒性或細胞毒性，但“這些化學(xué)物質(zhì)的含量非常低，并且潛在影響被[可燃香煙]中HPHC的數(shù)量和水平大幅下降所抵消。

對于Moonlight極低尼古丁香煙，FDA發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品的毒理學(xué)特征可能類似于可燃香煙。

政治壓力：自JUUL提交其PMTA以來，FDA一直承受著巨大且前所未有的政治壓力，需要做出非常具體的決定——拒絕申請并將JUUL產(chǎn)品從市場上撤下。如10.75上訴所述，某些國會議員的陳述和證詞記錄值得注意。

例如，在MDO的前一天，一位國會議員聲稱FDA的專員應(yīng)該要么否認JUUL的PMTA，要么讓位。MDO后的第二天，另一位國會議員公開承認與FDA局長就JUUL產(chǎn)品進行了長時間對話，并暗示這促使FDA最終....停止Juul。

10.75上訴中討論的這些和其他問題使MDO與JUUL的PMTA中提供的數(shù)據(jù)不一致，與合理的科學(xué)評估原則不一致，與既定的FDA政策、程序和流程不一致，并且與要求FDA給JUUL的PMTA一個公平和完整的審查。

JUUL發(fā)起了全公司范圍的重置，以打擊未成年人使用JUUL產(chǎn)品。作為重置的一部分，Juul停止了在美國的所有廣播、印刷和數(shù)字產(chǎn)品廣告，暫停在美國銷售除煙草和薄荷醇以外的所有調(diào)味產(chǎn)品，并重組公司，將資源集中用于開發(fā)旨在打擊煙草和薄荷醇的技術(shù)。未成年人使用，例如在零售店引入增強型訪問控制(EAC)，這會阻止?jié)撛诘奈闯赡曩I家進入并限制任何人批量購買。

從那時起，根據(jù)全國青少年煙草調(diào)查，將JUUL用作常用品牌的比例從2019年過去30天蒸氣產(chǎn)品未成年用戶的57.9%下降到2021年的6.8%，而2022年，JUUL不在最常報告的常用品牌列表。盡管最近的NYTS數(shù)據(jù)表明，即使考慮到由于COVID-19導(dǎo)致NYTS的變化，未成年人對電子煙產(chǎn)品的總體使用率仍然很高，但JUUL使用的數(shù)字代表了JuulLabs促進成年吸煙者減少危害的能力的真正進步同時使用數(shù)據(jù)驅(qū)動的措施使產(chǎn)品遠離未成年用戶。為了繼續(xù)取得進展，該公司必須打擊未成年人的使用并解決過去的問題。